La cardiopatia ischemica è la principale causa di morte nei paesi industrializzati e, nonostante i progressi nel trattamento dello scompenso cardiaco, le terapie farmacologiche disponibili risultano spesso inadeguate. Rigenerare il tessuto cardiaco attraverso una terapia cellulare rappresenta, quindi, un obiettivo fondamentale della medicina cardiovascolare. Ma si può giungere a riparare con le cellule staminali le cellule morte del cuore dopo un’ischemia?
Da Napoli, dall’IGB, Istituto di Genetica e Biofisica, “A. Buzzati Traverso” (http://www.igb.cnr.it) del CNR, arrivano due studi che chiariscono aspetti fondamentali della biologia delle cellule staminali cardiache, condotti nei laboratori della dottoressa Gabriella Minchiotti e del Prof. Antonio Baldini, Direttore dell’Istituto.
In generale, la scarsa conoscenza dei meccanismi molecolari e delle molecole che intervengono nei processi di differenziamento delle cellule staminali rappresenta uno dei limiti maggiori al successo della medicina rigenerativa finalizzata alla ricostruzione dei tessuti danneggiati, come quelli del cuore.
La comunità scientifica è quindi fortemente impegnata a chiarire questi meccanismi e conoscere le molecole coinvolte nel processo per poterlo controllare. Questo permetterà di “attivare” le cellule staminali cardiache presenti nel cuore e/o generare popolazioni pure di cardiomiociti (le cellule del cuore) derivati da cellule staminali di diversa origine indotte a differenziarsi in cardiomiociti.
Le conoscenze attuali dei meccanismi molecolari che presiedono la regolazione di specifici percorsi di differenziamento cardiaco sono ancora incomplete. I due studi dell’IGB, pubblicati su Circulation Research, rivista dell’American Heart Association, spianano la strada a nuove conoscenze su due meccanismi fondamentali della biologia delle cellule staminali cardiache.
Due le proteine protagoniste degli studi, rispettivamente denominate Cripto e Tbx1. La prima, Cripto, già protagonista di studi precedenti pubblicati dal laboratorio della dottoressa Minchiotti all’IGB, promuove il differenziamento delle cellule staminali in cardiomiociti; in sua assenza, invece, le cellule staminali differenziano spontaneamente in neuroni.
Ora, il laboratorio della dottoressa Minchiotti ha scoperto che due molecole, l'Apelina ed il suo recettore APJ, sono bersagli dell’azione di Cripto nel processo molecolare che determina il destino cardiaco delle cellule staminali. I risultati, ottenuti utilizzando come sistema modello le cellule staminali embrionali di topo, dimostrano che esiste una relazione funzionale fra Cripto e il sistema APJ/Apelina e che queste molecole svolgono una funzione fondamentale nel differenziamento cardiaco delle cellule staminali.
“In più – continua Minchiotti - questi risultati sono rilevanti anche per la ricerca sul cancro. Ma che relazione c’è fra la crescita tumorale e il differenziamento delle cellule staminali? E’ ormai riconosciuto che i meccanismi molecolari, gli “attori protagonisti” delle fasi precoci dello sviluppo embrionale, sono riattivati in condizioni patologiche come la progressione tumorale. Cripto è associato alla progressione tumorale e, più recentemente, all'angiogenesi tumorale; tuttavia, non è chiaro come Cripto arrivi ad alimentare la crescita dei tumori. Apelina e il suo recettore APJ sono potenti induttori di angiogenesi tumorale. Avere dimostrato che esiste una relazione funzionale fra Cripto e Apelina pone le basi per determinare se l'attività di Cripto nell'angiogenesi tumorale è legata all'attivazione del sistema APJ/Apelina”.
La seconda proteina, Tbx1, oggetto di studio del gruppo del Professore Antonio Baldini, risulta importante per il normale sviluppo delle cellule destinate a “costruire” la maggior parte del cuore. “Il gene che codifica Tbx1 è coinvolto – spiega il Prof. Baldini - nella sindrome di DiGeorge o Velocardiofacciale, una malattia genetica relativamente frequente caratterizzata da vari problemi clinici, compreso cardiopatie congenite. Tbx1 è un fattore di trascrizione, cioè regola il funzionamento di altri geni, prodotto in cellule progenitrici di cellule che, una volta differenziate, vanno a popolare il cuore. Tbx1 sembra sia necessario affinché venga mantenuto un “serbatoio” di cellule indifferenziate per un tempo sufficiente per permettere lo sviluppo e la crescita del cuore. Infatti, topi ingegnerizzati che mancano di Tbx1 o in cui si produce un eccesso di Tbx1, hanno importanti difetti cardiaci che ne impediscono il normale funzionamento.
Dunque, questa proteina è necessaria in una quantità precisa per regolare accuratamente il bilancio tra proliferazione e differenziamento dei progenitori cardiaci. Questi risultati sono rilevanti per la biologia delle cellule staminali cardiache perché illuminano un meccanismo naturale che permette di espandere e prevenire il differenziamento prematuro di queste cellule. Questo meccanismo potrebbe essere sfruttato ai fini della medicina rigenerativa cardiaca, perché, sebbene ci siano prove dell’esistenza di progenitori cardiaci nel tessuto dell’adulto, questi sono in numero insufficiente per riparare danni significativi.
Quindi, l’attivazione “indotta” dei meccanismi suddetti (nel cuore o in cellule ex vivo) potrebbe permettere di aumentare il numero di cellule potenzialmente utili alla riparazione del danno.
Cripto e Tbx1 sembrano agire sulla stessa linea cellulare anche se in distinte fasi di sviluppo. Cripto agisce “a monte” durante la fase di “decisione” del destino della cellula, Tbx1 agisce “a valle”, quando il compito della cellula è già stato deciso ma le cellule sono ancora immature e sono ancora in grado di differenziare nei principali tipi cellulari che compongono il tessuto cardiaco. Un tassello importante per un puzzle molto complesso e per aprire nuovi orizzonti nella comprensione dei meccanismi molecolari che controllano la cardiogenesi.